Síndrome de espasmos epilépticos infantiles asociado a trisomía 21: optimización del tratamiento de primera línea (Spanish)

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Author: Joaquin A Pena MD

In English: Trisomy 21-associated infantile epileptic spasms syndrome: optimizing first-line therapy

El síndrome de espasmos epilépticos infantiles es una forma devastadora de epilepsia infantil y el trastorno epiléptico más común en niños con trisomía 21. Aunque históricamente se ha considerado que el síndrome de espasmos epilépticos infantiles en esta población tiene un pronóstico más favorable que en otros grupos sintomáticos, datos multicéntricos recientes subrayan la complejidad del manejo y el alto riesgo de secuelas en el neurodesarrollo, incluyendo la epilepsia persistente y el trastorno del espectro autista.

Aunque la ACTH, la prednisolona y la vigabatrina son las terapias estándar, se han evaluado muchos otros anticonvulsivos, generalmente en casos refractarios. El interés en la vigabatrina para el tratamiento de la trisomía 21 surgió a partir de informes iniciales a pequeña escala que sugerían altas tasas de respuesta —algunas de hasta el 80%— y un pronóstico favorable para esta población. Además, ofrece mayor facilidad de administración (por vía oral vs. por vía intramuscular) y menos trabas administrativas, como la aprobación de seguros o los retrasos en farmacias especializadas, a menudo asociados a la ACTH.

Como profesionales clínicos, nuestro objetivo es lograr una rápida remisión electroclínica para mitigar los efectos de la encefalopatía epiléptica, en la que la actividad ictal, por sí misma, contribuye al deterioro cognitivo y neurológico. Este blog ofrece una visión general estructurada de la evidencia actual, las controversias clínicas y las recomendaciones de tratamiento para el síndrome de espasmos epilépticos infantiles asociado a la trisomía 21.

Mecanismo de acción: ¿Por qué el cerebro en la trisomía 21 es diferente?

La susceptibilidad al síndrome de espasmos epilépticos infantiles en la trisomía 21 probablemente implica interacciones complejas entre la alteración de los canales iónicos neuronales y la función de los neurotransmisores.

Terapias hormonales (ACTH y prednisolona). Se cree que actúan reduciendo las concentraciones de la hormona liberadora de corticotropina (CRH), un neuropéptido proepileptogénico.

Vigabatrina. Este agente actúa como un inhibidor irreversible de la transaminasa del ácido gamma-aminobutírico (GABA), aumentando así las concentraciones sinápticas de GABA.

Patogénesis específica de la trisomía 21. Investigaciones en el modelo murino Ts65Dn han demostrado que es necesaria la sobreexpresión de la proteína GIRK2 (ligada a los receptores GABAB) para el desarrollo del fenotipo de espasmo. Esto sugiere que los cerebros de pacientes con trisomía 21 podrían presentar una predisposición a los espasmos que requieren la inhibición dirigida de vías específicas.

Eficacia clínica: terapia hormonal vs. vigabatrina

Estudios recientes a gran escala en Norteamérica y Europa han aclarado el debate sobre el fármaco óptimo de primera línea.

Tasas de remisión. Un análisis multicéntrico norteamericano reveló que los niños con el síndrome de espasmos epilépticos infantiles asociado a trisomía 21 tenían aproximadamente el doble de probabilidades de lograr la remisión electroclínica con terapia hormonal que con vigabatrina (31,5 % vs. 16,7 %).

Velocidad de respuesta. La mediana de tiempo hasta la remisión es significativamente menor con terapia hormonal (41 días) que con vigabatrina (142 días).

Resolución del EEG. La resolución de la hipersarritmia a los tres meses es significativamente mayor en los niños tratados con ACTH (74 %) o con corticosteroides orales (83 %) en comparación con los tratados con vigabatrina (20 %).

Metaanálisis de la literatura. Los datos agregados de múltiples revisiones muestran una tasa de respuesta del 81 % con ACTH/corticosteroides frente al 55 % con vigabatrina en la cohorte con trisomía 21.

Momento del tratamiento: La urgencia de la intervención

El tiempo transcurrido entre el primer espasmo clínico y el inicio del tratamiento es un factor pronóstico crucial.

Retraso en el diagnóstico. En la trisomía 21, el diagnóstico suele retrasarse porque los espasmos se confunden con hipotonía, reflujo gastroesofágico o respuestas normales de sobresalto.

Impacto en los resultados. Cada mes adicional de retraso en el tratamiento se asocia con un 34 % más de probabilidades de desarrollar el síndrome de Lennox-Gastaut (SLG) y un 51 % más de probabilidades de desarrollar trastorno del espectro autista.

Probabilidad de remisión. Cada mes de retraso aumenta las probabilidades de una remisión prolongada o de una ausencia total de respuesta en aproximadamente un 20 %. El tratamiento temprano (dentro de los 30 días posteriores al inicio) es esencial para maximizar los cocientes de desarrollo.

Eventos adversos: Comparación de los perfiles de toxicidad

Los médicos deben sopesar la eficacia frente a los perfiles de efectos secundarios importantes de ambas modalidades estándar.

Efectos secundarios hormonales. Las reacciones comunes incluyen aumento de peso, irritabilidad, hipertensión y alteraciones del sueño. Se han reportado infecciones graves que requieren hospitalización, tanto en monoterapia como en terapia combinada.

Efectos secundarios de la vigabatrina. Destacan los cambios en la señal de RM (difusión restringida en la sustancia gris profunda) y los defectos del campo visual. Datos recientes sugieren que los niños con trisomía 21 pueden ser más susceptibles a los cambios en la RM inducidos por la vigabatrina; un estudio reportó estos cambios en el 54 % de los niños a los que se les realizaron imágenes mientras tomaban el fármaco. Otros efectos incluyen somnolencia, sedación y trastornos del movimiento.

Comparación con tratamientos y guías existentes

ACTH vs. prednisolona oral. Aunque los centros norteamericanos suelen preferir la ACTH, la evidencia del UKISS y otros ensayos indica que la prednisolona (40-60 mg/día) tiene una eficacia similar, es mejor tolerada por los padres (oral vs. IM) y es significativamente más rentable.

Argumentos en contra de la vigabatrina como primera línea de tratamiento. Múltiples estudios indican que el uso de vigabatrina como monoterapia de primera línea en trisomía 21 se asocia con resultados menos favorables, incluyendo mayores tasas de recaída y un mayor riesgo de epilepsia posterior. Es mejor reservar la vigabatrina como terapia complementaria para quienes no responden al tratamiento hormonal inicial.

Dieta cetogénica. Debe considerarse en las primeras etapas de los casos refractarios; algunos bebés logran la remisión con la dieta cetogénica a pesar del fracaso de múltiples medicamentos.

Avances recientes y controversias en curso

Terapia combinada (protocolo ICISS). El ensayo ICISS demostró que la combinación de terapia hormonal con vigabatrina es superior a la terapia hormonal sola en la población general del IESS (72 % frente a 57 % de abandono del tratamiento). Sin embargo, el análisis de subgrupos de pacientes con trisomía 21 en el ensayo ICISS no evidenció un beneficio adicional claro de la terapia combinada frente a la monoterapia hormonal.

Impacto del tratamiento inicial en el pronóstico a largo plazo. Sigue siendo muy controvertido. Un extenso estudio multicéntrico reveló que, si bien el tratamiento inicial (hormonal frente a vigabatrina) influyó en el tiempo hasta la remisión, no modificó significativamente las tasas de epilepsia persistente ni de trastorno del espectro autista a los 2 años de seguimiento. Por el contrario, otros investigadores argumentan que la falta de un control inicial oportuno (como se observa con la vigabatrina) conlleva una mayor carga de enfermedad y peores secuelas en el neurodesarrollo.

Mito de los "mejores resultados" en trisomía 21. Si bien los pacientes con trisomía 21 responden bien en la fase aguda, los médicos deben ser cautelosos. Una cohorte irlandesa reveló que el 25 % presentaba convulsiones persistentes y el 85 % presentaba problemas de desarrollo durante el seguimiento, lo que sugiere que el pronóstico "favorable" podría estar sobreestimado.

Orientaciones futuras y brechas de investigación

A pesar de los avances recientes, persisten importantes diferencias en la comprensión y el manejo del síndrome de espasmos epilépticos infantiles asociado a trisomía 21:

Falta de estudios controlados. Actualmente no existen ensayos controlados aleatorizados centrados específicamente en la población con trisomía 21; la mayoría de los datos provienen de estudios de cohorte retrospectivos o de subanálisis de ensayos más amplios.

Biomarcadores de recaída. Necesitamos con urgencia biomarcadores para identificar a los niños con alto riesgo de recaída (aproximadamente el 25 % de la población con trisomía 21) y de epilepsia posterior.

Evaluación electroencefalográfica estandarizada. La baja fiabilidad interevaluador de las evaluaciones de la hipersarritmia amenaza la validez de los ensayos clínicos. Es necesario avanzar hacia métricas estandarizadas, como la puntuación BASED, para futuras investigaciones.

Terapias dirigidas. La investigación continua sobre la vía GIRK2 podría conducir al desarrollo de tratamientos no hormonales y específicos para cada gen que podrían evitar los efectos secundarios sistémicos de los esteroides.

Resumen clínico para profesionales médicos

En el caso de un lactante con trisomía 21 y espasmos de nueva aparición, la terapia hormonal (ACTH o prednisolona en dosis altas) debe ser el tratamiento de primera línea. La vigabatrina es significativamente menos eficaz como monoterapia inicial y aumenta el riesgo de retrasos en el diagnóstico y en el tratamiento. Dado que cada semana de retraso se asocia con peores resultados en el neurodesarrollo, la derivación inmediata para EEG y el inicio de la terapia hormonal son las medidas más importantes que puede tomar un profesional sanitario. Las decisiones clínicas siempre deben adaptarse a cada paciente.

Referencias

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